doi: 10.15389/agrobiology.2016.6.875rus
УДК 619+61]:615.284:615.45:616-098
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, грант № 15-16-00019.
ПРОИЗВОДНЫЕ 16-ЧЛЕННЫХ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ
ЛАКТОНОВ: АНТИПАРАЗИТАРНЫЕ СВОЙСТВА
И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ГАМКА-РЕЦЕПТОРАМИ
М.Х. ДЖАФАРОВ1, Ф.И. ВАСИЛЕВИЧ1, Г.И. КОВАЛЁВ1, 2,
К.С. КРИВОНОС1,
И.И. ЦЕПИЛОВА1, И.В. ЗАВАРЗИН3,
Е.В. ВАСИЛЬЕВА2
Для периодического обновления набора применяемых химических средств защиты в мире постоянно ведутся работы по поиску антипаразитарных средств с иным механизмом действия, чем у существующих препаратов, и (или) с таким же механизмом, но гораздо более эффективным. В настоящей работе впервые представлены данные по биоцидному действию новых полусинтетических производных авермектина В1, полученных нами ранее. Это 16-членные макроциклические лактоны — представители важного класса антгельминтиков. В 2015 году S. Omura (Япония) и W.C. Campbell (США), открывшие авермектины из этой группы, были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В качестве тест-объектов использовались олигохеты Tubificidal tubifex. Всего исследовали производные авермектина В1 (абамектин), ивер-мектина, моносахаридных аналогов абамектина и ивермектина, абамектин, ивермектин, 5-О-сукциноилавермектин В1, метиловый эфир 5-О-сукциноилавермектина В1, этиловый эфир 5-О-сукциноилавермектина В1, диэтиловый эфир 5,4''-ди-О-сукциноилавермектина В1, этиловый эфир 5-О-малоната авермектина В1, диэтиловый эфир 5,4''-ди-О-дималоната авермектина В1, гемисукцинат моносахарида авермектина В1 (5-О-сукциноил-4'-дезолеандрозил-4'-гидроксиавер-мектин В1), этиловый эфир 5-О-сукциноил-4''-О-хлорацетилавермектина В1, 5-О-сукциноил-ивермектина, этиловый эфир 5-О-сукциноиливермектина, 5,4''-ди-О-сукциноиливермектина, ди-этиловый эфир 5,4''-ди-О-сукциноиливермектина, этиловый эфир 5-О-малоноиливермектина, диэтиловый эфир 5-О-4''-О-дималоната ивермектина, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[2-(4-нит-рофенил)-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[2-(4-хлор-фенил)-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[(4-нитро-бензил)-метокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[1-метил-2-(4-ме-тилфенил)-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[2-(4-хлор-фенил)-1-метил-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[3-хлор-1-(4-хлорбензоил)-пропокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-{2-[(4-метилфенил)-амино]-2-оксоэтокси}-4-оксобутановой кислоты и моноавермектин-5-иловый эфир 4-{2-[(4-бромфенил)-амино]-2-оксоэтокси}-4-оксобутановой кислоты. У наиболее эффективных полученных производных — 5-О-сукциноилавермектина В1, 5-О-этилсукциноилавермектина В1, 5,4''-ди-О-этилсукциноилавермектина В1 изучили острую токсичность. У трех этих соединения значения LD50 для белых мышей при внутрибрюшинном введении составили соответственно 37,85; 41,37 и 45,82 мг/кг. В опытах in vitro с препаратами мембран мозга крыс, использованных в качестве модели для скрининга и изучения механизма действия природных и полусинтетических авермектинов, мы сравнили взаимодействие авермектина В1, ивермектина и 5-О-сукци-ноилавермектина В1 с ГАМКА-рецепторами (одна из биомишеней в механизме действия подобных соединений), использовав радиолигандный метод. Оказалось, что по сравнению с авермектином В1 оригинальное производное гемисукцинат авермектина В1 на 30 % повышает максимальное ингибирование специфического связывания (Imax) радиолиганда [G-3H]SR 95531 с мембранами.
Ключевые слова: 16-членные макроциклические лактоны, авермектины, моносахариды авермектинов, 5-О-сукциноилавермектин В1, 5-О-этилсукциноилавермектин В1, 5,4''-ди-О-этилсук-циноилавермектин В1, антипаразитарные средства, олигохеты Tubifex tubifex, ГАМКА-рецептор, радиолигандное связывание.
M.Kh. Dzhafarov1, F.I. Vasilevich1, G.I. Kovalev1, 2, K.S. Krivonos1,
I.I. Tsepilova1,
I.V. Zavarzin3, E.V. Vasil’eva2
Searching for antiparasitics with a different mode of action than existing drugs, and (or) with the same but much more effective mechanisms is necessary to periodically update the applicable protection chemicals. For the first time we here present data on the biocidal action of new semisynthetic derivatives of avermectin B1 that we have synthetized earlier. These are the 16-membered macrocyclic lactones, the representatives of an important class of anthelmintics. In 2015 S. Omura (Japan) and W. Campbell (USA) who discovered this avermectin group, were awarded the Nobel Prize in physiology and medicine. In our study the oligochaetes Tubificidal tubifex were used as a test-object. The original chemicals and synthetized derivatives tested were avermectin B1 (abamectin), ivermectin, monosaccharide analogues of abamectin and ivermectin, namely abamectin, ivermectin, 5-O-succinyl avermectin B1, methyl ester of 5-O-succinyl avermectin B1, ethyl ester of 5-O-succinyl avermectin B1, diethyl ester of 5,4''-di-O-succinyl avermectin B1, ethyl ester of 5-O-malonyl avermectin B1, diethyl ester of 5,4''-di-O-dimalonyl avermectin B1, monosaccharide hemisuccinate of avermectin B1 (5-O-succinyl-4'-dezoleandrozyl-4'-hydroxyavermectin B1), ethyl ester of 5-O-succinyl-4-O-chloroacetyl avermectin B1, 5-O-succinyl ivermectin, ethyl ester of 5-O-suc-cinoyl ivermectin, 5,4''-di-O-succinyl ivermectin, diethyl ester of 5,4''-di-O-succinyl-ivermectin, ethyl ester of 5-O-malonylivermectin, diethyl ester of 5,4''-di-O-dimalonyl ivermectin, monoavermectin-5-yl ester of 4-[2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[(4-nit-rophenyl)-methoxy]-butanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[2-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[3-chloro-1-(4-сhlorbenzoil)-pro-poxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-{2-[(4-methylphenyl)-amino]-2-oxoeth-oxy}-4-oxobutanoic acid and monoavermectin-5-yl ester of 4-{2-[(4-bromophenyl)-amino]-2-oxo-ethoxy}-4-oxobutanoic acid. The acute toxicity (LD50) of the most effective ones, 5-O-succinyl avermectin B1, 5-O-ethylsuccinyl avermectin B1 and 5,4''-di-О-ethylsuccinyl avermectin B1, for intraperitoneally challenged white mice was 37.85; 41.37 and 45.82 mg/kg, respectively. We also used membrane preparations of rat brain as in vitro model for screening and studying activity of natural and semi-synthetic avermectins. A radioligand [G-3H]SR 95531 binding assay of avermectin B1, ivermectin, and 5-O-succinyl avermectin B1 interaction with GABA-receptors (the biotargets for these compounds) showed a 30 % increase of maximal inhibition (Imax) of specific binding by hemisuccinate derivative of avermectin B1 when compared to original avermectin B1.
Keywords: 16-membered macrocyclic lactones, avermectins, avermectin monosaccharides, 5-O-succinyl avermectin B1, 5-O-ethylsuccinyl avermectin B1, 5,4''-di-O-ethylsuccinyl avermectin B1, antiparasitics, oligochaeta Tubifex tubifex, GABAA-receptor, radioligand binding assay.
1ФГБОУ ВО Московская государственная академия |
Поступила в редакцию |
Оформление электронного оттиска
