doi: 10.15389/agrobiology.2019.4.642rus
УДК 573.6.086.83:577.21]:615.371
Работа выполнена при поддержки РФФИ в рамках гранта мол_а № 18-316-00092.
ПРИМЕНЕНИЕ ТЕХНОЛОГИИ Fc-СЛИЯНИЯ БЕЛКОВ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИН ПРОТИВ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА (обзор)
Е.И. КАТОРКИНА, С.Ж. ЦЫБАНОВ, А.С. МАЛОГОЛОВКИН
Основные требования к современным вакцинным препаратам — эффективность, надежность и отсутствие побочных действий (безвредность). Повышение требований к безопасности и чистоте препаратов стимулировало как развитие традиционных препаратов, так и создание искусственных вакцин нового поколения — субъединичных, рекомбинантных, антиидиотипических, ДНК-вакцин и др. Технология получения рекомбинантных белков доказала свое преимущество при разработке широкого спектра терапевтических и лечебных препаратов против инфекционных болезней человека и животных (S. Khan с соавт., 2016). В 2011 году создано шесть лекарственных препаратов на основе технологии Fc-фьюжирования белков. Большинство этих Fc-химерных протенинов влияют на рецептор-лигандные взаимодействия как антагонисты, либо блокирующие связывание рецептора, например ЭнбрелÒ (этанерцепт; «Amgen», США), ЗалтрапÒ (афлиберцепт; «Sanofi», Франция), АркалистÒ (рилонацепт; «Regeneron», США), либо прямо стимулирующие рецепторную функцию, вызывающие снижение (АмевивÒ — алефацепт; «Astellas», США) или повышение (ЭнплейтÒ — ромиплостим; «Amgen», США) активности иммунного ответа. В представленном обзоре мы уделили особое внимание наиболее актуальным результатам, полученным в последние годы при применении технологии Fc-слияния для создании вакцин против вирусных и бактериальных агентов. В таких химерных последовательностях Fc-фрагмент IgG (Fc-IgG) и целевой терапевтический белок представляют собой единый гибридный белковый продукт (V. Pechtner с соавт., 2017). При слиянии шарнирный участок Fc-IgG играет роль гибкого спейсера между терапевтическим белком и константной частью иммуноглобулина, предотвращая возможное негативное влияние двух функциональных доменов друг на друга. Препараты на основе химерных Fc-белков делятся на три типа: рецептор-Fc, пептид-Fc и мономер-Fc. Полученные с помощью этой технологии протеины имеют бóльший терапевтический потенциал, так как они связаны с Fc-доменом, который обеспечивает таргетное увеличение показателей фармакокинетики у гибридного белка. Наличие Fc-домена удлиняет период полувыведения белков из плазмы крови, что продлевает терапевтическую активность, а также приводит к более медленному почечному клиренсу для молекул большего размера. Компилируя основные экспериментальные данные по применению технологии Fc-слияния для таких патогенов, как вирус иммунодефицита человека (D. Capon с соавт., 1989), вирус Эбола (K. Konduru с соавт., 2011), вирус лихорадки Денге (M.Y. Kim с соавт., 2018), вирус гриппа (L. Du с соавт., 2011), Mycobacterium tuberculosis (S. Soleimanpour с соавт., 2015), вирус классической чумы свиней (Z. Liu с соавт., 2017), мы обсуждаем основные критические аспекты механизма действия, дизайна и производства Fc-слитных белков. Таргетная активации эффекторных систем организма позволяет повысить протективный потенциал иммуногенных молекул и расширить область их применения. Особое внимание в обзоре уделено использованию Fc-слитых белков в качестве вакцин против инфекционных болезней человека и животных. На примере вируса африканской чумы свиней рассмотрены перспективы применения Fc-слитых белков для разработки современных эффективных средств профилактики.
Ключевые слова: Fc-фрагмент, вирус иммунодефицита человека, вирус Эбола, вирус гриппа, туберкулез, вирус классической чумы свиней, вирус африканской чумы свиней, вакцинация.
E.I. Katorkina, S.Zh. Tsybanov, A.S. Malogolovkin
The main criteria for current vaccines design are effectiveness, efficaciousness and safety. Increasing requirements for vaccine safety and purity push forward not only classical vaccine development, but also new generation vaccine technology, including sub-unit, recombinant, anti-idiotypic, DNA vaccines etc. This recombinant technology has already demonstrated its advantage, efficaciousness and safety in a large field of therapeutic and curative drug development for animal and human (S. Khan et al., 2016). In 2011, six novel drugs were created based on the new Fc-fusion protein technology. Most of the newly developed drugs affect receptor-ligand interactions, acting as antagonists by blocking direct receptor binding, i.e. EnbrelÒ (etanercept; Amgen, USA), ZaltrapÒ (aflibercept; Sanofi, France), ArcalystÒ (rilonacept; Regeneron, USA), or as agonists for direct stimulation of receptor function which augment immune response as AmeviveÒ (alefacept, Astellas, USA) does, or decrease immune response as NplateÒ (romiplostim; Amgen, USA) does. In this review, we pay attention to the most relevant results from the last few years for virus and bacterial vaccine designed based on Fc-fusion technology. The Fc-chimeras are hybrid sequences in which Fc-fragment of IgG (Fc-IgG) and targeted therapeutic protein are fused in an entire protein molecule (V. Pechtner et al., 2017). In this fusion, the hinge region of Fc-IgG is a flexible spacer between therapeutic protein and conservative part of IgG. It helps to minimize potential negative effect of two functional domains to each other. Therapeutic drugs based on Fc-fusion proteins are divided in three types, the receptor-Fc, peptide-Fc, and monomer-Fc. The Fc-fused proteins have tremendous therapeutic potential, since Fc domain in this molecules helps to specifically augment the pharmacodynamics values. Presence of Fc-domain in hybrid molecules prolongs half elimination of protein from plasma, which extends drug therapeutic activity and slows down kidney clearance for large molecules. Here, we summarize the most significant experimental data of Fc-fusion technology application against such pathogens as human immunodeficiency virus (D. Capon et al., 1989), Ebola virus (K. Konduru et al., 2011), Dengue virus (M.Y. Kim et al., 2018), influenza virus (L. Du et al., 2011), Mycobacterium tuberculosis (S. Soleimanpour et al., 2015), classical swine fever virus(Z. Liu et al., 2017). We also discuss the critical aspects of mechanism of action, drug design and Fc-fused protein production. Targeted activation of effector systems boosts protective potential of immunogenic molecules and broadens its application. The interest of this review is focused on an application of Fc-fused proteins as potential vaccines against infectious human and animal diseases. We also briefly discuss the perspectives of Fc-fused antigens for novel effective medicine developments using African swine fever virus as an example.
Keywords: Fc fragment, human immunodeficiency virus, Ebola virus, influenza virus, tuberculosis, classical swine fever virus, African swine fever virus, vaccination.
ФГБНУ Федеральный исследовательский центр |
Поступила в редакцию |
